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Farmaci e cibo: attenti a quei due!

Che il benessere passi anche per la buona tavola è ormai cosa risaputa: mangiare sano in quantità e ritmi idonei è considerato una buona prevenzione per molte patologie e condizioni. A volte però alimenti anche insospettabili possono procurarci qualche grattacapo se li assumiamo in concomitanza con certi farmaci: da validi aiuti per la nostra dieta con nutrienti e vitamine di fatto si potrebbero trasformare in nemici, talvolta anche pericolosi.

Come appunto i vari alimenti che ingeriamo, anche un farmaco dal momento dell’assunzione percorre un cammino di varie tappe nel nostro organismo e alcune strategie metaboliche sono simili o addirittura uguali. Esistono anche varie classi di enzimi che intervengono nei processi di detossificazione di farmaci e molecole, una delle più importanti è quella dei citocromi, a cui appartiene il citocromo P450 (abbreviato CYP450), presente in fegato ed intestino. Questa famiglia è molto importante perché “il 60% dei farmaci comunemente prescritti è metabolizzato in qualche modo da questo enzima” [Dr. David Bailey -che studiò l’effetto del succo di pompelmo sul metabolismo di certi farmaci- su “Medical Tribune” 3/9/’98].

In questo articolo dunque parleremo delle più note interazioni che ci possono essere tra cibo e farmaci, dalle più immaginabili a quelle più insospettabili.

Innanzitutto qual è l’effetto a cui l’interazione farmaco-cibo può dare luogo?

Si può incorrere in una diminuzione della velocità di assorbimento o della quantità di farmaco assorbita, oppure in un incremento o peggioramento degli effetti collaterali. Diminuire la velocità di assorbimento ritarda semplicemente l’insorgenza dell’attività farmacologica, mentre diminuire la quantità di farmaco assorbita ne riduce il picco plasmatico.

Spesso può venire il dubbio, anche proprio davanti al bancone della farmacia: “Meglio prendere il farmaco a stomaco pieno, giusto?”. Parzialmente giusto! Alcuni farmaci per esempio come Saquenavir (un farmaco per l’HIV) che assunto in concomitanza di un pasto calorico aumenta l’assorbimento anche del doppio, preso a stomaco vuoto potrebbe non avere sufficiente attività.

Anche nel caso dei FANS l’indicazione terapeutica è la stessa, questa volta perché per loro attività chimico-farmacologica hanno come obiettivo la riduzione delle molecole responsabili sia dell’infiammazione sia della produzione di muco protettivo dello stomaco.

Assumere farmaci a stomaco pieno lo protegge dagli effetti sulla mucosa, ma espone le molecole all’interazione con molte altre…Siamo sicuri siano sempre inerti ed innocue?

L’assunzione a stomaco vuoto in certi casi è necessaria per il completo assorbimento dei farmaci o come nel caso dei sedativi o degli ipnotici, per un effetto più rapido.
Gli inibitori di pompa protonica, farmaci per proteggere lo stomaco da un’eccessiva acidità, quali Esomeprazolo, Omeprazolo e Lansoprazolo bisognerebbe assumerli un po’ prima del pasto per avere un effetto maggiore. Anche la Levotiroxina (anti-ipotiroideo) va assunta a stomaco vuoto, così come l’Itraconazolo in soluzione (antimicotico), i farmaci per l’osteoporosi o gli ACE inibitori (anti ipertensivi).

Alcol

Una delle molecole che è più facile immaginare dia luogo ad interazioni è l’alcol: può influire con un altissimo numero di farmaci, alterandone sia l’assorbimento sia il metabolismo. Oltretutto influenza le nostre capacità di percezione della realtà. Questo effetto si può sommare all’attività intrinseca di alcuni farmaci come antidepressivi, tranquillanti o antistaminici che hanno già per loro motivazione farmaceutica effetti a carico dell’umore, dell’attenzione o del grado di attivazione nervosa. Attenzione perciò alla co-assunzione in certi momenti, come prima di attività che richiedano la nostra lucidità o prima di mettersi alla guida poiché possono aumentare la sonnolenza.

Anche con gli analgesici narcotici e gli oppiacei è pericolosa la co-assunzione ed è da evitare assolutamente: aumentano gli effetti collaterali fino ad arrivare addirittura al coma.

Ciò va ribadito anche per gli analgesici non narcotici, cioè i FANS: fa aumentare il rischio di sanguinamento ed ulcere. Invece aumenta il rischio di danno epatico con le statine (farmaci per il colesterolo) o il Paracetamolo, rischio tanto maggiore quanto più aumenta la dose dei farmaci o dell’alcol.

Con i nitrati vasodilatatori (anti-anginosi o anti ipertensivi) come l’Isosorbide o la Nitroglicerina, aumenta l’effetto vasodilatatorio e fa scendere eccessivamente la pressione.

Sottolineo di nuovo l’importanza di evitare l’associazione di alcol con antidepressivi, antipsicotici, ansiolitici o narcotici. Spesso non ci rendiamo conto del pericolo e troppo facilmente si rischia di cadere in fallo con conseguenze dannose.

Caffeina

Un’altra molecola intuitivamente pericolosa in associazione è la caffeina, una dei protagonisti delle nostre giornate, sicuramente amica, ma in certi casi pericolosa e traditrice.
Con i broncodilatatori, come Salbutamolo o Teofillina, provoca eccitabilità, nervosismo e tachicardia. Nel caso della Teofillina può provocare vomito, nausea e mal di testa.
Con la Ciprofloxacina (antibiotico) c’è rischio di accumulo di caffeina, mentre con gli antipsicotici può aumentare la concentrazione di farmaco nell’organismo.

Potassio

È un elemento che si trova in molti cibi e integratori, fare attenzione poiché con gli ACE inibitori (anti ipertensivi) può aumentare la kaliemia, cioè la quota di potassio nel sangue, che può causare palpitazioni e battito irregolare. La stessa cosa può accadere con il Triamterene (diuretico).

Pompelmo: tu quoque!

Una delle interazioni più inaspettate è quella con il succo di pompelmo: provoca problemi con moltissimi farmaci, da quelli anticolesterolo, antibiotici, fino ad anti ipertensivi o anche ansiolitici. Ma la lista è molto lunga.
Ma come spiegare questo “effetto pompelmo”?
La sua scoperta si deve ad uno dei casi di serendipity di cui la storia della scienza è ricca. Alla fine degli anni ’80 il succo di pompelmo era stato aggiunto ad un placebo in uno studio farmacologico. Il gruppo a cui si somministrò il pompelmo presentò una concentrazione del farmaco in esame molto più elevata.
Il pompelmo contiene elementi che inibiscono specificatamente il CYP 3A4, che appartiene alla famiglia dei citocromi P450. Questo enzima si trova a livello epatico o anche intestinale, sito in cui maggiormente agisce il nostro succo di pompelmo. Inibendo l’azione dell’enzima che metabolizza i farmaci si ha di conseguenza un picco di assorbimento e i livelli plasmatici aumentano. L’inibizione si dice sia dose-dipendente, cioè più alta è la dose di succo ingerita, maggiore sarà la risposta inibitoria e permane per un certo periodo anche dopo l’assunzione.
L’azione del malefico, seppur gustoso frutto, non è tuttavia così prevedibile: dipende anche dai livelli di CYP3A4 nel nostro organismo che sono soggetti a variabilità individuale genetica e non tutti lo esprimiamo nella stessa quantità.

Vitamina K

Gli anticoagulanti (Warfarin) soffrono la co-somministrazione con cibi ricchi di vitamina K, rendendo il farmaco meno efficace. Da evitare perciò cibi come broccoli, cavoli, spinaci, cime di rapa e mirtillo, anche se di quest’ultimo bisognerebbe assumerne una quantità importante per avere un effetto di interazione.

Latte o caseari

Con gli antibiotici chinolonici (Ciprofloxacina, Levofloxacina, Moxifloxacina, ecc) bisogna evitare un pasto con soli prodotti caseari, latte, yogurt o succhi arricchiti di calcio. Le tetracicline si legano come una pinza alle cariche positive del calcio e formano un complesso non assorbibile, diminuendo l’effetto antibatterico. Lo stesso tipo di interazione avviene anche con altri elementi, come il magnesio o il ferro.
Anche l’assorbimento dell’Etidronato (farmaco contro l’osteoporosi) è limitato dal calcio, cosa paradossalmente ironica, visto che è uno degli elementi che si tende ad integrare in questi casi.

Tiramina

La tiramina è una molecola che si trova in cibi come i formaggi stagionati, vino rosso, cibi in salamoia, manzo o fegato, aringhe o acciughe, o grandi quantità di cioccolato.
Da evitare con certi antidepressivi (MAO inibitori) e il Linezolid (antibiotico): può esserci un aumento pericoloso della pressione.

Peperoncino

Altro elemento noto nella nostra dispensa è il peperoncino, il quale associato con gli ACE inibitori provoca tosse.

Oltre agli elementi della dieta vale la pena ricordare che anche alcuni integratori entrano nel gioco delle interazioni: l’assorbimento della Digossina (farmaco che stimola la contrazione cardiaca) è limitato dalla senna e dall’iperico, così come da un pasto ricco di fibre. L’associazione con la liquirizia può dare aritmie e aumentare il rischio di infarto.

Iperico

L’iperico inoltre è un potente induttore del sistema metabolico del citocromo P450, praticamente il contrario del pompelmo. Porta quindi ad un aumentato metabolismo di certi medicinali e loro conseguente diminuzione nel flusso ematico.

Ma allora che fare?

Evitare completamente le interazioni farmaco-cibo non è possibile, si può però ridurle al minimo con le accortezze del caso e con la scelta di una dieta adeguata. Alcuni farmaci hanno bisogno di essere presi a stomaco vuoto per migliorare l’assorbimento, altri a stomaco pieno anche per proteggerlo da effetti dannosi (vedi i FANS), per molti altri non cambia poi molto. Come sempre la soluzione primaria e più funzionale è il buon senso e la curiosità: informarsi leggendo il bugiardino e chiedere al medico o al farmacista può risparmiarci qualche grattacapo o fastidiosi effetti indesiderati.

Chi l’avrebbe mai detto che il frigo e il mobiletto dei farmaci fossero così connessi?

 

Quest’estate perciò occhio ai drink con il pompelmo e ai caffè shakerati se state prendendo farmaci…

A presto! Siate come al solito belli, dentro e fuori!

“Dottore, mi dia l’originale che quell’altro non funziona!” Parte II

[ Se vi foste persi la prima parte, eccola qua!         PARTE I ]

Di nuovo qui a parlare di equivalenti! Abbiamo visto la definizione con qualche cenno legislativo e cosa importante abbiamo introdotto il concetto di biodisponibilità: è sostanzialmente la percentuale di un farmaco che arriva al flusso sanguigno immodificata.

Le biodisponibilità del farmaco originale ed equivalente devono rientrare in un intervallo accettabile, con una differenza concessa del ±20%: questo intervallo è la BIOEQUIVALENZA.

VARIABILITÀ BIOLOGICA ED EQUIVALENTI

Ma perché non prevedere la totale corrispondenza di biodisponibilità? Perché questa differenza concessa del ±20%?

Semplicemente perché i fenomeni biologici sono variabili, lo stesso farmaco può dare variazioni di assorbimento in diversi soggetti o a diverse condizioni (momento della somministrazione, modo, condizione del soggetto, ecc)!

Il vicepresidente della linea genetica dell’azienda Glaxo Smith & Kline, Allen Roses, in un’intervista per il “The Independent” ha dichiarato che “la maggior parte dei farmaci [che produce GSK], più del 90%, funziona solo tra il 30% e il 50% delle persone”.

Dichiarazione allarmante? Assolutamente no se si tiene conto della grande variabilità biologica che si deve affrontare! Da qui si capisce perché da dietro il bancone molto spesso ci si sente rispondere: “No, a me quel farmaco non fa niente!”

Il problema è effettivamente più sentito per quei farmaci a specifico indice terapeutico (cioè specifica concentrazione che determina un effetto terapeutico): l’intervallo del ±20% fra le biodisponibilità infatti può essere effettivamente troppo ampio per garantire l’equivalenza terapeutica. Alcune agenzie regolatorie hanno abbassato l’intervallo di bioequivalenza per alcune categorie di farmaci, altre non hanno approfondito in maniera precisa la questione; è un argomento in discussione.

IL MERCATO DELL’EQUIVALENTE IN ITALIA E IN EUROPA

I dati parlano chiaro: l’Italia è partita in sordina rispetto ad altri paesi europei per quanto riguarda l’uso degli equivalenti, ma cavalca un trend in positivo: ciò si associa ad un maggior numero di molecole sul mercato e ad una maggior informazione e lavoro degli addetti del settore; rimane ad oggi un divario fra Nord e Sud (maggior consumo di equivalenti nel primo caso).

Ci risparmiamo volentieri i crudi numeri che riguardano i cervelloni della statistica, basti sapere che nonostante sia un mercato in crescita, non è paragonabile a quello dei colleghi europei. I motivi possono essere vari: scarsa presenza di molecole iniziale con conseguente poca informazione e promozione da parte di medici e farmacisti, o una certa diffidenza iniziale anche dovuta all’uso di termini come “generico” che poteva far sospettare una non specifica efficacia farmacologica o non corrispondente identità terapeutica. Oppure anche dalla maggior durata della copertura brevettuale dei farmaci, che in Italia, oltre i dovuti 20 anni, poteva essere aumentata fino ad ulteriori 5 anni.

Una ragione da tener conto è anche quella della registrazione brevettuale di nuove molecole che sono per così dire parzialmente innovative: sono farmaci che riprendono la formulazione originale modificandone leggermente alcune caratteristiche (la velocità di assorbimento, per esempio), senza cambiarne l’efficacia complessiva. Questo può portare ad un’ansiosa innovazione ad ogni costo, facendo passare il farmaco precedente come “vecchio” e il suo rispettivo equivalente, altrettanto.

Questo è un concetto sbagliato in terapia farmacologica, poiché un farmaco “vecchio” è un farmaco più seguito, con un campione di utenza maggiore e per più tempo, quindi efficace e sicuro.

Un’altra questione che impedisce la vendita effettiva di un equivalente è la cosiddetta clausola di non sostituibilità che il medico può apporre in ricetta prescrivendo un dato farmaco che non può essere sostituito da nessun altro equivalente.

L’AIFA (Associazione Italiana del Farmaco) ha organizzato in una lista i farmaci equivalenti, questa viene aggiornata mensilmente ed è liberamente consultabile (http://www.aifa.gov.it/content/liste-di-trasparenza-15). È una lista di principi attivi o di nomi commerciali che permette di verificare la confezione col prezzo più basso e la lista degli equivalenti, quindi perché non darci un’occhiata, anche solo per curiosità?

In conclusione: nessun medicinale, originale o equivalente che sia, può essere messo in commercio nella Comunità Europea senza la specifica autorizzazione dall’autorità regolatoria nazionale (AIFA per l’Italia – Agenzia Italiana del Farmaco –) o europea (EMA – European Medicines Agency –). Questo garantisce la qualità, sicurezza ed efficacia a cui tutti i medicinali, compresi gli equivalenti, devono conformarsi. Stiamo parlando perciò di farmaci sicuri ed efficaci che fanno anche risparmiare il consumatore e il SSN (il Sistema Sanitario Nazionale); il ricorso al generico o equivalente che dir si voglia non è da considerarsi banalmente come unicamente un risparmio, ma anche come garanzia di efficacia e possibilità di liberare risorse economiche investibili nell’ingresso di nuovi medicinali.

Alle volte ricorrere ad una “scatoletta” piuttosto che ad un’altra si rivela anche una questione di simpatie o
di pigrizia, si “tifa” per un farmaco piuttosto che un altro, quasi come in una partita di calcio!

“Dottore mi dia quella originale: squadra che vince non si cambia!”

Vada come vada…curatevi, e siate felici!

BIBLIOGRAFIA

What do people really think of generic medicines? A systematic review and critical appraisal of literature on stakeholder perceptions of generic drugs”. Suzanne S. Dunne and Colum P. Dunne 2015

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the investigation of bioequivalence. Canary Wharf: European Medicines Agency (EMA); 2010

A review of the differences and similarities between generic drugs and their originator counterparts, including economic benefits associated with usage of generic medicines, using Ireland as a case study”. Suzanne Dunne, Bill Shannon, Colum Dunne and Walter Cullen; 2013

Glaxo chief: our drugs do not work on most patients” Science editor, Steve Connor su independent.co.uk, Monday 8 December 2003.

agenziafarmaco.gov.it

camera.it

def.finanze.it

“Dottore, mi dia l’originale che quell’altro non funziona!”

Il mio mestiere di farmacista è scandito da alcune battute ritmiche ricorrenti, una sorta di strofa-ritornello in cui poter suonare la melodia del proprio lavoro. È interessante riscontrare bisogni frequenti e domande comuni fra la gente che si trova davanti il bancone: sono specchio di quello che possiamo dir loro e ci si può accorgere di un andamento generale o di un’evoluzione progressiva.
E a tempo di valzer ecco alternarsi “Può darmi un consiglio?”, “Certo dica pure”, “Qual è il suo problema?”, “Ma è sicuro che funzioni?”. E fra le altre: “Signora, sa che c’è l’equivalente di questo farmaco?”, “DOTTORE, MI DIA L’ORIGINALE CHE QUELL’ALTRO NON FUNZIONA”.

Cos’è dunque questo equivalente?

Non è altro che un farmaco “originale” a cui è scaduto il brevetto,che normalmente dura 20 anniè quindi replicabile e vendibile anche da altri produttori, fermo restando l’obbligo di richiedere (ed ottenere) un’altra Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC).

BRICIOLE SPARSE DI STORIA E NORMATIVA

   Siamo nel periodo ’95-’96 e in Italia si comincia a legiferare a riguardo: si introduce nell’ordinamento italiano la “nozione di farmaco generico”, di lì a breve infatti sarebbero usciti i primi e non bisognava di certo farsi trovare impreparati!
L’ordinamento italiano in materia di brevetto farmaceutico prevedeva un’estensione eventuale della durata per massimo altri 5 anni, per questo motivo l’Italia arriva leggermente dopo alcuni paesi europei… ma ci arriva! Ed ecco la nostra prima molecola nel ’96: la Ticlopidina, un farmaco antiaggregante, precursore di molte altre.

   Il farmaco equivalente, rispetto all’originale, presenta la stessa concentrazione di principio attivo, la stessa forma farmaceutica (compresse, sciroppo, granulato o quant’altro) e la stessa indicazione terapeutica; non ha ovviamente lo stesso nome commerciale del farmaco originatore che è un marchio registrato, ma può averne un altro a sua volta di fantasia o la pura indicazione del principio attivo con il nome dell’azienda produttrice.
Non è una semplice questione di nomi quella che ha attraversato la storia di questi prodotti: se ad oggi usiamo in maniera sovrapponibile il termine “generico” od “equivalente” non sbagliamo in realtà (salvo alcune simpatiche sviste del tipo il “generale”, il “genetico”, quello “normale”…), ma l’impatto che ebbe l’uso di un termine o di un altro sulla popolazione sia di clienti/pazienti, sia su operatori del settore come medici e farmacisti non fu irrilevante.

   Nel testo dilegge del ’96 infatti erano definiti come “generici”, ma questo poteva evocare poca efficacia forse, poca specificità o non corrispondente identità terapeutica! Tant’è che nel 2005 (legge 149) si passa all’uso di “equivalente”, rifacendosi al più scientifico concetto di bioequivalenza (vedremo fra poco).

   Un farmaco per essere uguale ad un altro (nei limiti – peraltro ristretti – imposti dalle norme di buona preparazione) deve essere prodotto da uno stesso impianto, deve avere lo stesso principio attivo con le stesse caratteristiche fisiche e di purezza, stessi eccipienti e dev’essere prodotto con la stessa lavorazione tecnologica.
Equivalenti ed originali non possono essere perciò identici, l’uno non è la fotocopia dell’altro ma sono sostanzialmente “simili”!… E questa similitudine non porta a differenze terapeutiche rilevanti e maggiori effetti avversi in chi lo assume.

Ma come determinare questa equivalenza terapeutica? Quali parametri considerare?

   Normalmente l’equivalenza fra due farmaci si dimostra tramite ricerche cliniche comparative e seguendo disegni sperimentali, nel caso di equivalenti la si può dimostrare in modo indiretto con degli studi di bioequivalenza che considerano parametri come la concentrazione massima a cui arriva il farmaco e il tempo richiesto per ottenerla.
In poche parole: un farmaco deve rilasciare il principio attivo e renderlo disponibile in quantità necessaria all’organismo perché venga indirizzato ai siti d’azione (ecco cos’è la biodisponibilità) e compia una certa azione terapeutica, facile!
Le biodisponibilità del farmaco originale ed equivalentedevono rientrare in un intervallo accettabile, con una differenza concessa del ±20%: questo intervallo è la BIOEQUIVALENZA.

   La normativa prevede che gli equivalenti abbiano “la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche”: non stiamo parlando di una ricetta di cucina da seguire pedissequamente…Nulla viene detto sugli eccipienti!
Gli eccipienti sono i componenti che non hanno importanza tanto per l’azione terapeutica, ma quanto per quella formulativa e di allestimento del medicinale. Sono utili per la produzione, per facilitare l’assunzione o per l’assorbimento sistemico. La composizione degli eccipienti infatti può variare e questo può portare a problematiche non solo riguardanti il rilascio del principio attivo, ma anche di natura alimentare, come allergie o intolleranze.
Lo zucchero comune (saccarosio) è uno degli eccipienti usati in produzione farmaceutica, soprattutto per preparazioni solubili o sciroppi. Provate a pensare un diabetico che non si informasse sulla presenza o meno dello zucchero! Attenzione anche per i celiaci: l’amido di mais può essere un altro eccipiente, nelle capsule ad esempio.

   Altro punto che ad onor del vero dev’essere preso in considerazione, volendo avere una panoramica più completa possibile, è l’influenza delle differenze tecnologiche usate per produrre l’originale o l’equivalente. Per tecnologia voglio intendere la procedura o le innovazioni formulative a cui si ricorre per produrre farmaci: per esempio nei medicinali a rilascio prolungato si usano sistemi brevettati per rilasciare il principio attivo in maniera graduale; il farmaco potrebbe quindi essere fuori brevetto, ma magari non il sistema a rilascio modificato, costringendo così il produttore ad usarne un altro. 

  Ma allora questi equivalenti ricalcano totalmente i farmaci originatori? Soprattutto, “funzionano”? E ancora: l’Italia è stata “brava” e si pone in linea con gli altri paesi europei per quanto riguarda l’uso di equivalenti?

Per ora sospendo queste domande e concludo questa prima parte, ma… arrivederci alla prossima!